肺癌是全球最常见的癌症，也是癌症相关死亡的主要原因，其中约 80% 到 85% 的肺癌为非小细胞肺癌。对于晚期非小细胞肺癌患者而言，含铂化疗药物是既往的传统标准治疗；随着分子病理学分型的发展，免疫治疗和靶向药物已成为新的首选治疗模式。但耐药是不可避免的临床难题，免疫治疗和靶向药物治疗进展之后的治疗选择和疗效都十分有限。近年来，抗体偶联药物（ADC）凭借独特的作用机制，为晚期肺癌患者带来了新的生机。内蒙古自治区人民医院肿瘤内科主任、主任医师李文新，对 TROPION-Lung01 研究结果及其临床意义进行了剖析。
一、TROP2 ADC 在肺癌领域的首个 III 期研究
人滋养细胞表面抗原 2（TROP2）是 ADC 药物研发的热门靶点，在肺癌治疗领域已展现出广阔前景。在全球多款 TROP2 ADC 中，Dato-DXd（德达博妥单抗）作为首创药物研究进展最快。2023 年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会上，Dato-DXd 的首个 III 期研究 TROPION-Lung01（摘要号 LBA12）正式公布。这是 TROP2 ADC 在肺癌领域首个取得阳性结果的 III 期国际多中心随机对照研究，有望为伴有或不伴有 AGA 的晚期经治非小细胞肺癌患者带来全新的后线治疗选择。
| 项目 | 内容 |
|---|---|
| 研究设计 | 全球性、多中心、随机、开放标签 III 期试验 |
| 入组人群 | 至少接受过一次治疗、有或无可靶向基因组改变（AGA）的局部晚期或转移性非小细胞肺癌，属二线治疗及后线人群 |
| 试验组 | Dato-DXd（德达博妥单抗）6.0 mg/kg，每 3 周一次（Q3W） |
| 对照组 | 多西他赛 75 mg/m?，每 3 周一次（Q3W） |
| 既往治疗要求 | AGA 人群：既往接受过 1-2 线靶向药物和含铂化疗药物；非 AGA 人群：既往接受过 1-2 线含铂化疗药物和免疫治疗（联合或序贯均可） |
| AGA 覆盖范围 | EGFR、ALK、ROS1、NTRK、BRAF、MET 14 号外显子跳跃突变、RET |
| 主要终点 | 盲态独立中心审查（BICR）评估的无进展生存期（PFS）与总生存期（OS） |
| 次要终点 | BICR 评估的客观缓解率（ORR）、缓解持续时间（DOR）、安全性等 |
二、疗效：PFS 显著改善，非鳞癌获益更优
研究共纳入 604 例患者，299 例接受 Dato-DXd 单药治疗，305 例接受多西他赛治疗。试验组中位年龄 63 岁（26-84 岁），亚洲人群占 40%，非鳞癌占 78%，AGA 人群占 17%，43% 的患者接受过 2 线及以上系统治疗。
在全分析集中，Dato-DXd 组相比多西他赛组显著改善了无进展生存期：中位 PFS 4.4 个月对 3.7 个月（HR=0.75，95%CI 0.62-0.91，P=0.004），达到预设的统计学假设，疾病进展或死亡风险降低 25%。两组确认的客观缓解率为 26.4% 对 12.8%，中位缓解持续时间为 7.1 个月对 5.6 个月。
在预先指定的非鳞癌亚组中，Dato-DXd 的 PFS 获益更为突出：5.6 个月对 3.7 个月（HR=0.63，95%CI 0.51-0.78），客观缓解率达 31.2%。无论非鳞癌患者是否伴有 AGA，均能从 Dato-DXd 单药二线治疗中获得 PFS 改善，且伴有 AGA 的患者获益更为明显（HR=0.38）。总生存期数据尚未成熟，中期分析显示非鳞癌患者有更好的获益趋势（HR=0.77，95%CI 0.59-1.01）。
三、安全性：整体可控可管理
| 安全性指标 | Dato-DXd | 多西他赛 |
|---|---|---|
| ≥3 级治疗相关不良事件 | 25% | 41% |
| 因不良事件减量 | 20% | 29% |
| 因不良事件停药 | 8% | 12% |
| 口腔炎（多为 1/2 级） | 47% | — |
| 恶心 | 34% | — |
| 药物相关间质性肺病（多为 1-2 级） | 8% | 4% |
总体而言，Dato-DXd 的安全性可控，≥3 级治疗相关不良事件发生率远低于多西他赛组。与既往试验结果相比，未观察到新的安全信号。
四、II 期 TROPION-Lung05 研究相互印证
本次 ESMO 大会同时公布的 II 期 TROPION-Lung05 研究，同样肯定了 Dato-DXd 在经治晚期 AGA 非小细胞肺癌患者中的临床获益。该研究共入组 137 例患者，72% 接受过 3 线及以上治疗：总人群确认的客观缓解率为 35.8%，中位缓解持续时间 7 个月，疾病控制率 78.8%，中位 PFS 5.4 个月；其中 EGFR 突变患者疗效更优，确认的客观缓解率 43.6%，疾病控制率 82.1%，中位 PFS 5.8 个月；68 例既往接受过奥希替尼治疗的 EGFR 敏感突变或 T790M 阳性患者，客观缓解率更是达到 49.1%。
五、药物设计：疗效与安全性的基础
Dato-DXd 是采用 DXd-ADC 技术平台研发的第一款靶向 TROP2 的新型 ADC 药物，其载药 DXd 为拓扑异构酶 I 抑制剂，抗肿瘤活性是戈沙妥珠单抗载荷 SN38、SKB264 载荷 KL610023 的近 10 倍，且膜渗透性高，释放后可扩散到邻近肿瘤细胞产生旁观者效应。
在连接子与偶联方式上，Dato-DXd 采用血液循环中稳定性更高的四肽连接子，以半胱氨酸方式偶联。该连接子仅能被肿瘤细胞内上调表达的溶酶体选择性剪切，避免载药提前脱落导致的脱靶毒性：体外试验显示，21 天时 Dato-DXd 在人、猴、大鼠和小鼠血浆中的释放率仅为 1.4% 到 5.5%；而 DXd 的半衰期仅 1.37 小时，游离载药可快速代谢以保证系统用药安全。半胱氨酸偶联还使药物抗体比（DAR）更加均一，研究将 DAR 调整为 4 以扩大治疗窗。此外，考虑到 TROP2 也广泛表达于皮肤和消化道等组织，Dato-DXd 通过改造抗体设计降低亲和力，以减少对正常组织的非特异性结合。
六、广泛布局，向一线推进
Dato-DXd 在肺癌领域已广泛布局，多项 III 期研究正在开展。TROPION-Lung07 在 PD-L1 低表达人群中评估 Dato-DXd 联合帕博利珠单抗加减含铂化疗药物，对比帕博利珠单抗联合含铂化疗；TROPION-Lung08 在 PD-L1 高表达人群中评估 Dato-DXd 联合帕博利珠单抗对比帕博利珠单抗；AVANZAR 则评估 Dato-DXd 联合度伐利尤单抗与卡铂的疗效与安全性。三项研究均将治疗线数前移至一线。
从入组人群来看，同类 TROP2 ADC 的 III 期研究所覆盖的基因组改变类型相对有限，主要集中于 EGFR 与 ALK 突变；而 TROPION-Lung01 纳入的基因变异类型更加丰富，覆盖 EGFR、ALK、ROS1、NTRK、BRAF、RET 以及 MET 14 号外显子跳跃突变，获益人群类型更为广泛。
七、总结
Dato-DXd 是首个在经治局部晚期或转移性非小细胞肺癌中，相比多西他赛显示出 PFS 显著改善的 ADC 药物，且在预先指定的非鳞癌亚组中获益更优；其安全性可控可管理，未观察到新的安全信号。李文新表示，该研究有望引领 TROP2 靶向 ADC 药物的研发赛道，开启肺癌 TROP2 ADC 治疗的元年，为靶向药物与免疫治疗耐药后的患者提供新的二线治疗选择。
